MYC dosage compensation is mediated by miRNA-transcription factor interactions in aneuploid cancer

Abstract

Planteamos la hipótesis de que la compensación de dosis de genes críticos surge de propiedades a nivel de sistemas para que las células cancerosas resistan los efectos negativos de la aneuploidía. Identificamos varios genes candidatos en datos multiómicos de cáncer y desarrollamos una plataforma biocomputacional para construir un modelo matemático de su red de interacción con microARN y factores de transcripción, donde la propiedad de compensación de dosis surgió para y dependía de los parámetros cinéticos de sus interacciones de retroalimentación con tres microARN. Estos circuitos se validaron experimentalmente utilizando una técnica de tira y afloja genético para sobreexpresar un exógeno, lo que condujo a la sobreexpresión de los tres microARN involucrados y a la regulación negativa de los endógenos. MYC MYC. Además, la sobreexpresión de MYC o la inhibición de sus microARN compensadores indujo citotoxicidad dependiente de la dosis en células de cáncer de colon con amplificación de MYC. Finalmente, identificamos una correlación negativa entre la compensación de dosis de MYC y la supervivencia de pacientes con cáncer de mama del TCGA, lo que resalta el potencial de este mecanismo para prevenir la progresión del cáncer aneuploide.